HAEの遺伝的背景
監修：福岡市民病院 院長 堀内 孝彦先生
HAEの遺伝子異常
Ⅰ型とⅡ型HAEは、C1インヒビター（C1-INH）をコードしているSERPING1遺伝子のさまざまな異常から生じます。
C1-INHは478個のアミノ酸からなる分子量150kDaの糖蛋白で、セルピン（セリンプロテアーゼインヒビター）というグループに属します。主な産生部位は肝臓です。
C1-INHをコードしているのはSERPING1という遺伝子で、11番染色体の長腕12領域の第1バンド（11q12.1）に存在します（図1）。SERPING1遺伝子は17kbの大きさで、8個のエクソンと7個のイントロンから構成されます。
図1 SERPING1の存在位置
HAEはSERPING1遺伝子のさまざまな異常から生じます。
Ⅰ型HAEでは、SERPING1遺伝子にlarge deletionやlarge insertion、1〜数十個の塩基の欠失/挿入/置換といったmicro mutationが認められます。この変異により、C1-INH蛋白の合成異常が起こり、C1-INHの蛋白量、活性ともに低下します。
Ⅱ型HAEでは、SERPING1遺伝子の444番目のアルギニンが他のアミノ酸へ置換する変異が認められます。C1-INHの立体構造は維持されていますが、正常な機能が失われるため、C1-INH蛋白量の産生自体は減少しませんが、C1-INH活性が低下します。
これらのSERPING1遺伝子の異常は、片側のアレル（対立遺伝子）の異常であるため、C1-INHは完全に欠損状態になることはありません。健康人と比べて低濃度ですが、血中C1-INHが存在しているので、通常は無症状ですが、ある種のきっかけ（外傷、疲労などのさまざまな誘因）でC1-INHが大量に消費されることで発作が起こります。
Ⅲ型HAE（HAE with normal C1-INH）の遺伝子異常は、SERPING1遺伝子変異とは関連がありません。5番染色体に存在する、凝固第ⅩⅡ因子をコードする遺伝子（F12）に点変異が認められ、凝固第ⅩⅡ因子の機能亢進をきたすと考えられています。
HAEはSERPING1遺伝子のさまざまな異常から生じます。
Ⅰ型HAEでは、SERPING1遺伝子にlarge deletionやlarge insertion、1〜数十個の塩基の欠失/挿入/置換といったmicro mutationが認められます。この変異により、C1-INH蛋白の合成異常が起こり、C1-INHの蛋白量、活性ともに低下します。
Ⅱ型HAEでは、SERPING1遺伝子の444番目のアルギニンが他のアミノ酸へ置換する変異が認められます。C1-INHの立体構造は維持されていますが、正常な機能が失われるため、C1-INH蛋白量の産生自体は減少しませんが、C1-INH活性が低下します。
これらのSERPING1遺伝子の異常は、片側のアレル（対立遺伝子）の異常であるため、C1-INHは完全に欠損状態になることはありません。健康人と比べて低濃度ですが、血中C1-INHが存在しているので、通常は無症状ですが、ある種のきっかけ（外傷、疲労などのさまざまな誘因）でC1-INHが大量に消費されることで発作が起こります。
Ⅲ型HAE（HAE with normal C1-INH）の遺伝子異常は、SERPING1遺伝子変異とは関連がありません。5番染色体に存在する、凝固第ⅩⅡ因子をコードする遺伝子（F12）に点変異が認められ、凝固第ⅩⅡ因子の機能亢進をきたすと考えられています。
常染色体優性（AD）遺伝と孤発例（de novo変異）
上述したHAEの遺伝子変異は、常染色体優性（AD：Autosomal Dominant）遺伝の形式をとります（図2）。
なお、欧米の報告によると、HAE全体の約75％はAD遺伝形式をとり、残り約25％は家族歴のない孤発例（de novo変異）であるといわれています（図3）。わが国での検討でも孤発例の頻度は、ほぼ同じ結果です1, 2）。
図2 常染色体優性（AD）遺伝図
図3 HAEにおける遺伝性と孤発性（de novo）の頻度
1）堀内孝彦ら. 補体.2020; 57（1）: 3-22.
2）Yamamoto T et al: Am J Med Sci 2012; 343: 210-214
1）堀内孝彦ら. 補体.2020; 57（1）: 3-22.
2）Yamamoto T et al: Am J Med Sci 2012; 343: 210-214
ファミリーテストについて
遺伝性血管性浮腫（HAE）は遺伝する病気であり、HAEと診断された患者さんのご家族・ご親戚などの中にHAEの方がいる可能性があります。ファミリーテストは、HAE患者さんの血縁者を対象として、HAEを診断するための検査です。あらかじめHAEと診断されていれば、将来発作症状が出た時に正しい治療を受けられるよう備えることも可能です。
3分でわかるファミリーテスト動画（患者さん向け）
HAE治療薬情報サイト
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