ファブリー病は、細胞内ライソゾームの酵素α-ガラクトシダーゼA（α-galactosidase A: GLA）の遺伝子（GLA）変異により発症する先天代謝異常症です。GLAの酵素活性が低下することで、基質のセラミドトリヘキソシド（ceramide trihexoside: CTH、別名グロボトリアオシルセラミド、globotriaosylceramide: Gb3またはGL3）が腎臓や心筋、血管内皮細胞、自律神経節、汗腺、角膜などの組織に蓄積し、四肢末端痛や発汗障害、その他、腎機能障害、心機能障害、脳血管障害、下痢・腹痛などの消化器症状、難聴・めまいなどの耳鼻科的症状、被角血管腫、角膜混濁など多彩な臨床症状を示します。

CTHの代謝と細胞内への蓄積

細胞内で産生されたα-ガラクトシダーゼAは、ライソゾーム中に運ばれてその機能を発揮しますが、それ以外にも細胞外に分泌されるα-ガラクトシダーゼAが存在することが知られています。これらは、その糖鎖部分のマンノース-6-リン酸（M6P）残基が細胞表面のM6Pレセプターに結合することにより捕捉され、再び細胞内に取り込まれてライソゾームに送られます。この輸送システムに注目し、α-ガラクトシダーゼAを静脈内に投与することによって、ファブリー病患者のライソゾームに有効に到達させることが可能と考えられ、α-ガラクトシダーゼAの補充療法が検討されてきました。

α-ガラクトシダーゼA補充療法

リプレガルは、遺伝子活性化技術により内因性α-ガラクトシダーゼA（GLA）遺伝子の発現を活性化したヒト線維肉腫細胞株を用いて、生産されたα-ガラクトシダーゼ酵素製剤です。遺伝子活性化技術とは遺伝子組換え技術の一種であり、調節配列および構造配列を、ヒトGLA遺伝子上流の特定の位置で染色体DNAに挿入することにより、内因性のヒト遺伝子部分を活性化する方法です。これにより産生されたリプレガルは、内因性GLAと同等の活性が認められ、また、糖鎖部分にマンノース-6-リン酸（M6P）を有し、M6Pレセプターを介して細胞内に取り込まれることが確認されています。リプレガルは、下記のようにヒト繊維肉腫細胞から生産されます。

リプレガルの産生